황색포도상구균

1880년 스코틀랜드의 외과의사 Alexander Ogston이 수술 후 농양에서 포도송이 형태의 세균 군집을 처음 관찰하고 Staphylococcus라는 속명을 부여했다. 이후 1884년 독일의 의사 Friedrich Julius Rosenbach가 배양 집락의 색상에 따라 황금색 집락을 형성하는 균주를 Staphylococcus aureus, 흰색 집락을 형성하는 균주를 Staphylococcus albus(현재 S. epidermidis)로 명명하여 종 수준에서 분류를 확립했다.

S. aureus는 항생제 감수성과 유전적 특성에 따라 다양한 균주로 분류된다. 메티실린 감수성 황색포도상구균(MSSA, Methicillin-Susceptible S. aureus)은 베타-락탐 항생제에 감수성을 보이는 균주이며, 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, Methicillin-Resistant S. aureus)은 메티실린 및 대부분의 베타-락탐 항생제에 내성을 보이는 균주이다. MRSA는 다시 병원 관련 MRSA(HA-MRSA, Healthcare-Associated MRSA)와 지역사회 관련 MRSA(CA-MRSA, Community-Associated MRSA)로 구분된다. CA-MRSA는 건강한 개인에서 주로 피부 및 연조직 감염을 일으키며, Panton-Valentine 류코시딘(PVL) 유전자를 보유하는 경우가 많다. HA-MRSA는 입원 환자나 의료 기기를 사용하는 환자에서 폐렴, 혈류 감염 등 침습적 감염을 일으키며, 더 광범위한 항생제 내성을 보인다. 반코마이신 중등도 내성 황색포도상구균(VISA)과 반코마이신 내성 황색포도상구균(VRSA)은 마지막 방어선 항생제인 반코마이신에도 내성을 보이는 매우 우려되는 균주이다.

S. aureus는 인체의 다양한 부위에서 정상 미생물총의 일원으로 존재한다. 전비강(anterior nares)이 S. aureus의 가장 주요한 생태적 니치(ecological niche)이며, 그 외에도 인두, 회음부, 겨드랑이, 피부(주로 손, 가슴, 복부) 등에서 발견된다. 약 20~30%의 인구가 지속적 보균자(persistent carrier)이며, 약 30%가 간헐적 보균자(intermittent carrier)로, 나머지 약 50%는 비보균자(non-carrier)로 분류된다(CDC, 2024). 보균 상태는 연령, 성별, 당뇨병 유무, 흡연 여부, 유전적 요인 등에 따라 달라진다. 비강 보균은 다른 신체 부위 감염의 위험 인자로 작용한다.

S. aureus는 인체 외에도 다양한 환경에서 생존할 수 있다. 병원 환경에서는 의료 기기, 침구, 의료진의 손 등을 통해 전파되며, 원내 감염(nosocomial infection)의 5대 원인균 중 하나이다. 지역사회에서는 피부 접촉, 오염된 물체(수건, 운동 기구 등) 접촉을 통해 전파된다. 또한 개, 고양이, 말 등 반려동물과 가축에서도 발견되며, 젖소에서 유방염(mastitis)의 주요 원인균으로 작용한다.

S. aureus는 통성 혐기성(facultative anaerobe)으로 산소가 있거나 없는 환경 모두에서 성장할 수 있다. 최적 성장 온도는 30~37°C이며, 6~48°C 범위에서 생존 가능하다. 고농도 염분(NaCl 15%까지)과 낮은 수분활성도(water activity)에서도 생존할 수 있어 식품 오염에 취약하다. 건조한 표면에서도 수 주에서 수 개월간 생존할 수 있다.

S. aureus의 유전체는 단일 원형 염색체로 구성되며, 크기는 약 2.7~3.1 Mb(메가염기쌍)이다. GC 함량(G+C content)은 약 32~33%로 비교적 낮다. 평균적으로 약 2,800개의 유전자를 암호화하며, 이 중 약 56%가 핵심 유전체(core genome)를 구성한다. 유전체의 약 22%는 비암호화 영역으로, 균주 간 변이가 크다. 이동성 유전 요소(mobile genetic elements)가 염색체의 약 15~20%를 차지하며, 여기에는 박테리오파지, 병원성 섬(pathogenicity islands), 플라스미드, 트랜스포존, 포도상구균 카세트 염색체(SCCmec) 등이 포함된다.

S. aureus의 항생제 내성 획득은 수평적 유전자 전달(horizontal gene transfer)과 돌연변이를 통해 이루어진다. 페니실린 내성은 1940년대 말 페니실린 도입 직후 빠르게 확산되었으며, 베타-락타마제(beta-lactamase) 효소 생성을 통해 페니실린을 불활성화한다. 메티실린 내성은 1961년 처음 보고되었으며, 흥미롭게도 최근 연구(Eiamphungporn et al., 2022)에 따르면 메티실린 내성의 기원은 항생제 사용 이전인 1940년대 중반까지 거슬러 올라가며, 피부사상균(dermatophyte)에 감염된 고슴도치의 피부에서 S. aureus와 곰팡이 간의 공진화 과정에서 발생한 것으로 추정된다. MRSA의 메티실린 내성은 mecA 유전자에 의해 암호화되는 변형 페니실린 결합 단백질(PBP2a)을 통해 매개된다. 반코마이신 내성(VRSA)은 2002년 미국에서 처음 보고되었으며, 장구균(Enterococcus)으로부터 vanA 유전자를 획득하여 발생한다.

S. aureus는 약 10개의 주요 인간 계통(human lineages)으로 분류된다. 다좌위 서열형 분석(MLST, Multilocus Sequence Typing)에 기반한 클론 복합체(clonal complex)로는 CC1, CC5, CC8, CC22, CC30, CC45 등이 대표적이며, CC398은 주로 가축 관련 균주에서 발견된다. 균주 간 유전적 다양성이 크며, 이는 이질적 감염(heterogeneous infection) 전략과 관련이 있는 것으로 제안된다. 다양한 균주가 함께 감염을 일으킴으로써 다양한 효소와 항생제 내성 프로파일을 통합하여 병원성을 증가시킬 수 있다.

S. aureus는 직경 약 0.5~1.5 μm의 구형(coccus) 세균이다. 현미경으로 관찰 시 포도송이 형태의 불규칙한 군집을 형성하며, 이는 세포 분열 시 두 평면에서 분열하고 딸세포가 완전히 분리되지 않아 발생한다. 쌍(pairs)이나 짧은 사슬 형태로도 관찰될 수 있다. 그람염색에서 양성(보라색)으로 나타나며, 이는 두꺼운 펩티도글리칸(peptidoglycan) 세포벽 구조를 반영한다. 비운동성(nonmotile)이며 포자(spore)를 형성하지 않는다.

S. aureus는 카탈라제 양성(catalase-positive)으로, 과산화수소(H₂O₂)를 물과 산소로 분해하는 카탈라제 효소를 생성한다. 이는 연쇄상구균(Streptococcus) 및 장구균(Enterococcus)과 구별되는 특성이다. 또한 응고효소 양성(coagulase-positive)으로, 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 혈액 응고를 유발하는 응고효소를 생성하며, 이는 S. aureus를 다른 포도상구균 종과 구별하는 핵심 특성이다. 혈액 한천배지에서 베타-용혈(beta-hemolysis)을 보이며, 적혈구를 완전히 용해시킨다. 만니톨 염 한천배지(mannitol salt agar)에서 만니톨을 발효시켜 황색 집락을 형성한다.

S. aureus는 영양 풍부한 배지에서 빠르게 성장하며, 최적 조건에서 세대시간(doubling time)은 약 20~35분이다. 혐기 조건에서는 성장이 느려져 세대시간이 약 80분으로 증가한다. 인체 비강에서의 세대시간은 평균 1~3시간으로 추정된다(Krismer et al., 2019). 배양 시 황금색 집락을 형성하며, 이는 카로티노이드 색소인 스타필로잔틴의 생성에 기인한다. 스타필로잔틴은 산화 스트레스에 대한 보호 역할을 하며 병원성 인자로도 작용한다.

S. aureus는 다양한 독소와 효소를 생성하여 병원성을 나타낸다. 주요 독소는 세 가지 그룹으로 분류된다. 첫째, 기공형성 독소(pore-forming toxins)로서 알파독소(alpha-toxin/hemolysis-α)는 숙주 세포막에 기공을 형성하여 세포를 용해시킨다. 베타독소(beta-toxin)는 스핑고미엘리나제로 적혈구와 백혈구를 파괴한다. 류코시딘(leukocidins), 특히 Panton-Valentine 류코시딘(PVL)은 백혈구를 파괴하며 CA-MRSA에서 중요한 병원성 인자이다. 페놀용해성 모듈린(PSMs, Phenol-soluble modulins)은 세포용해 활성을 가진다. 둘째, 박리독소(exfoliative toxins, ETs)는 피부 표피층을 분리시켜 포도상구균성 화상피부증후군(SSSS, Staphylococcal Scalded Skin Syndrome)을 유발한다. 셋째, 초항원(superantigens)으로서 장독소(enterotoxins)는 식중독을 유발하며, 독소충격증후군 독소-1(TSST-1)은 독소충격증후군(TSS)을 유발한다.

주요 효소로는 응고효소(coagulase)가 피브리노겐을 피브린으로 전환하여 혈전을 형성하고 세균을 보호한다. 히알루로니다제(hyaluronidase)는 결합조직의 히알루론산을 분해하여 감염 확산을 촉진한다. 스타필로키나제(staphylokinase)는 피브린 응괴를 용해하여 확산을 돕는다. DNA분해효소(DNase)는 호중구 세포외 덫(NETs)을 파괴하여 면역 회피에 기여한다. 리파제(lipase)는 지질을 분해하며, 베타-락타마제는 페니실린계 항생제를 불활성화한다.

S. aureus는 다양한 표면 단백질을 발현하여 숙주 조직에 부착하고 면역계를 회피한다. 응집인자(clumping factors) ClfA와 ClfB는 피브리노겐에 결합하여 혈관벽 부착, 심내막염, 패혈성 관절염 등에 관여하는 주요 병원성 인자이다. 피브로넥틴 결합 단백질(FnBPs)은 세포외 기질에 부착을 매개한다. 단백질 A(Protein A)는 항체의 Fc 영역에 결합하여 옵소닌화와 식균작용을 억제하는 면역회피 기전으로 작용한다.

S. aureus는 경미한 피부 감염부터 생명을 위협하는 전신 감염까지 다양한 질병을 유발한다. 피부 및 연조직 감염(SSTIs)이 가장 흔하며, 여드름, 농가진(impetigo), 모낭염(folliculitis), 종기(boil), 봉와직염(cellulitis), 농양(abscess), 옹(carbuncle) 등이 포함된다. 포도상구균성 화상피부증후군(SSSS)은 주로 신생아와 어린이에서 발생한다.

침습적 감염으로는 균혈증(bacteremia)과 패혈증(sepsis)이 있으며, 항생제 치료 없이 치명률이 약 80%에 달한다. 항생제 치료 시에도 환자의 연령, 건강 상태, 균주의 항생제 내성에 따라 치명률이 15~50%에 이른다. 심내막염(endocarditis)은 심장 판막 감염으로 MRSA 심내막염의 사망률은 30~37%이다. 골수염(osteomyelitis)과 패혈성 관절염(septic arthritis)은 뼈와 관절의 감염이다. 폐렴은 특히 인플루엔자 후 발생할 수 있으며, 괴사성 폐렴(necrotizing pneumonia)으로 진행할 수 있다.

식중독은 장독소가 음식에서 생성된 후 섭취 시 발생한다. 잠복기는 30분~8시간으로 매우 짧으며, 구역, 구토, 복통, 설사가 주요 증상이다. 장독소는 열에 안정적이어서 조리 과정에서도 파괴되지 않는다. 독소충격증후군(TSS)은 TSST-1 또는 장독소에 의해 유발되는 급성 전신성 질환으로, 고열, 발진, 저혈압, 다장기부전을 특징으로 한다.

S. aureus는 의료 기기 표면에 생물막(biofilm)을 형성하는 능력이 뛰어나다. 생물막은 세균이 세포외 다당류 기질(extracellular polymeric substance)에 둘러싸여 군집을 이루는 구조로, 항생제와 면역 반응에 대한 저항성을 크게 증가시킨다. 인공관절, 카테터, 심장 판막, 혈관 이식편, 미용 성형 임플란트 등 다양한 의료 기기에서 생물막 관련 감염이 발생한다. 생물막 감염의 치료는 매우 어려우며, 대부분 감염된 기기를 완전히 제거해야 한다.

메티실린 감수성 황색포도상구균(MSSA) 감염은 페니실린계(oxacillin, nafcillin), 1세대 세팔로스포린(cefazolin), 또는 클린다마이신으로 치료한다. 경증 피부 감염은 세팔렉신(cephalexin) 또는 독시사이클린(doxycycline) 경구 투여로 치료할 수 있다.

메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 감염은 반코마이신(vancomycin)이 표준 1차 치료제이다. 대체 약물로는 답토마이신(daptomycin), 리네졸리드(linezolid), 테이코플라닌(teicoplanin) 등이 있다. 최근 메타분석에 따르면 답토마이신이 MRSA 치료에 가장 효과적인 약물로 나타났다(Ju et al., 2024). 피부 및 연조직 감염에서는 리네졸리드가 반코마이신보다 우수한 효과를 보인다는 연구 결과가 있다. MRSA 폐렴의 경우 리네졸리드가 폐 조직 침투력이 우수하여 선호될 수 있다.

베타-락탐 내성은 베타-락타마제에 의한 항생제 분해와 변형 페니실린 결합 단백질(PBP2a)에 의한 표적 변형을 통해 발생한다. mecA 유전자가 암호화하는 PBP2a는 베타-락탐 항생제에 대한 친화력이 낮아 세포벽 합성이 억제되지 않는다. 반코마이신 내성은 세포벽 펩티도글리칸 전구체의 변형(vanA 유전자)을 통해 반코마이신 결합이 감소하여 발생한다.

S. aureus 보균자에서 감염 예방을 위해 탈집락화(decolonization)가 수행된다. 일반적으로 무피로신(mupirocin) 비강 연고를 5일간 1일 2회 도포하고, 클로르헥시딘(chlorhexidine) 바디워시로 전신을 세정한다.

의료 환경에서 MRSA 전파를 예방하기 위해 엄격한 손위생(알코올 손소독제 또는 비누와 물로 손씻기), 접촉 격리(가운, 장갑 착용), 환경 표면 소독, 능동적 감시(고위험 환자 MRSA 선별검사) 등이 시행된다. 수술 전 환자 탈집락화가 수술부위 감염을 줄이는 데 효과적이다.

일반적인 예방 수칙으로는 상처를 깨끗하고 건조하게 유지하며 붕대로 덮기, 수건, 면도기, 운동복 등 개인 물품 공유 금지, 손을 비누와 물로 자주 씻기, 공용 표면(운동기구 등)을 사용 전후 닦기 등이 있다.

S. aureus는 '병원공생체(pathobiont)'로 분류되며, 정상적인 숙주-미생물 관계에서는 무증상 집락화 상태로 존재하지만, 특정 숙주 요인이나 환경 조건에서 병원성을 발휘한다. 이러한 이중성은 S. aureus가 인체와 오랜 진화적 역사를 공유해왔음을 반영한다.

S. aureus는 항생제 시대의 가장 대표적인 '슈퍼버그(superbug)'이다. 페니실린 도입 직후부터 내성이 출현했으며, 이후 메티실린, 반코마이신 등 새로운 항생제가 도입될 때마다 내성을 발달시켜왔다. MRSA는 병원 환경의 가장 심각한 감염 위협 중 하나이며, CA-MRSA의 출현으로 지역사회에서도 건강한 개인에게 심각한 감염을 일으킬 수 있게 되었다.

S. aureus 감염, 특히 MRSA 감염은 상당한 의료비 부담을 초래한다. 입원 기간 연장, 고가의 항생제 사용, 격리 및 감염 관리 비용 등으로 MRSA 감염 환자의 치료 비용은 MSSA 감염에 비해 상당히 높다.

| 지표 | 수치 | 출처 | |------|------|------| | 인구 비강 보균율 | 20~30% (지속적), 30% (간헐적) | CDC, 2024 | | 연간 S. aureus 혈류감염 (미국) | 약 120,000건 | CDC, 2019 | | 연간 S. aureus 관련 사망 (미국) | 약 20,000명 | CDC, 2019 | | MRSA 관련 항생제 내성 사망 (전세계, 2019) | 약 121,000명 | IHME, 2022 | | MRSA 균혈증 사망률 | 20~50% | 다수 연구 | | MRSA 심내막염 사망률 | 30~37% | NCBI, 2023 | | 전세계 MRSA 유병률 | 약 14.7% | Meta-analysis, 2023 |

| 특성 | 수치/설명 | |------|-----------| | 세포 형태 | 구형(coccus) | | 세포 직경 | 0.5~1.5 μm | | 그람 염색 | 양성 (보라색) | | 집락 배열 | 포도송이 형태 군집 | | 집락 색상 | 황금색 | | 용혈성 | 베타-용혈 | | 운동성 | 비운동성 | | 포자 형성 | 없음 | | 산소 요구성 | 통성 혐기성 |

| 특성 | 수치 | |------|------| | 유전체 크기 | 2.7~3.1 Mb | | GC 함량 | 32~33% | | 염색체 수 | 1개 (원형) | | 유전자 수 | 약 2,800개 | | 핵심 유전체 비율 | 약 56% | | 이동성 유전 요소 비율 | 15~20% | | 비암호화 영역 비율 | 약 22% |

| 균주 유형 | 항생제 내성 | 주요 감염 | 특징적 유전자 | |-----------|-------------|-----------|---------------| | MSSA | 베타-락탐 감수성 | 피부, 연조직 감염 | mecA 없음 | | HA-MRSA | 다제 내성 | 폐렴, 균혈증, 기기 감염 | SCCmec I, II, III | | CA-MRSA | 메티실린 내성, 기타 감수성 | 피부, 연조직, 괴사성 폐렴 | SCCmec IV, V, PVL | | VISA | 반코마이신 중등도 내성 | 중증 침습적 감염 | 세포벽 두께 증가 | | VRSA | 반코마이신 내성 | 중증 침습적 감염 | vanA |